全新作用机制好利来 丝袜，卵白质降解剂具有革新性后劲

卵白质降解剂颠覆传统药物占位运行的作用情势

传统的小分子以及抗体等主如果通过长技能与特定卵白质特异性汇注进而扼制其活性来 弘扬作用，这种作用机制被称为“占位运行（occupancy-driven）”。

比较之下，卵白质降解剂具备总共不同的作用情势，卵白质降解剂不错指点 E3 酶（或其 他可激发目的卵白降解的酶）与指标卵白在空间上发生周边，进而激发指标卵白被降解这 一事件，属于“事件运行(event driven)”。

不同的作用情势使得卵白质降解剂具备所需剂量低、可靶向难以成药靶点、有望克服小分 子耐药等上风：

➢ 占位运行情势条款药物剂量必须有余使细胞内的靶点卵白被饱和，而事件运行情势下药物并不需要长技能与指标卵白汇注，可轮回使用，表面上所需剂量更低。

➢ 占位运行情势条款药物与指标卵白具有较强的亲和力，大部分靶点卵白由于衰退疏水口袋粗略明确的活性中心导致相应的小分子扼制剂开辟艰巨，本色上，约莫 85%已 知的疾病卵白被合计是传统小分子药物难以靶向的。事件运行情势对配体与指标蛋 白间亲和力的条款相对较低，因此被视为具备靶向难以成药靶点的后劲。

➢ 占位运行情势无法扼制脚手架卵白的功能，事件运行不错很好地弥补这一瑕疵。

➢ 传统小分子易发生突变耐药，靶向卵白基于不同的作用情势有望为小分子耐药的患者提供新的调整选用。

卵白降解剂同期兼具传统小分子扼制剂和大分子药物的上风。与小分子扼制剂比较，卵白降解不错用来靶向不成成药卵白并破碎脚手架卵白的功能，与抗体和抗体药物偶联物（ADC） 比较，卵白质降解剂具备不错开辟口服制剂，靶向细胞内靶点的上风，与小核酸药物比较， 卵白质降解剂组织渗入性，与基因裁剪药物比较，卵白降解剂莫得激发基因组篡改的风险。

卵白降解剂中枢诈欺场景：小分子扼制剂耐药+传统扼制剂难成药靶点

小分子扼制剂在临床上有着进攻的地位好利来 丝袜，完了其长久使用的一大瑕疵是庞杂扼制剂容易发 生耐药。卵白降解剂可基于针对特定靶点的小分子扼制剂进行策画，不同的作用机制、相 对低的亲和力条款使得其可能对发生了耐药突变的患者仍然灵验：

BGB-16673是百济神州开辟的BTK PROTAC，现在正在开展针对复发/难治套细胞淋巴瘤、 慢性淋巴细胞白血病的 II 期临床，I 期临床入组的患者中 94%曾采纳过 BTK 扼制剂调整， 32%存在 BTK突变，BGB-16673在重度经治的 B细胞淋巴瘤患者（中位调整线数为 4）中的 ORR 为 57%，其中 CLL/SLL 亚组的 ORR 达到 72%，讲明其关于 BTK 扼制剂耐药的患者仍然 灵验。

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